2019年9月2日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網發(fā)布《疫苗上市后生產工藝變更技術指導原則》征求意見稿，征求意見截止時間：自公布之日起1個月。一石激起千層浪，對國內疫苗行業(yè)具有深遠的意義和影響，這將彌補我國對疫苗上市后生產工藝變更技術在法規(guī)和技術層面的空白。近幾年產業(yè)界對疫苗上市后生產工藝變更技術控制指導原則呼聲漸高，本文對疫苗上市后生產工藝變更管理痛點、亮點和監(jiān)管法規(guī)體系進行了分析。

疫苗上市后生產工藝變更管理痛點

疫苗，關系人民群眾生命健康，關系公共衛(wèi)生安全和國家安全，是國家戰(zhàn)略性、公益性產品。近幾年以來，疫苗上市后由于生產工藝變更導致出現的一些情況，讓公眾對疫苗的安全性更加關注，尤其是2018年長生生物疫苗造假案使得人民群眾對國產疫苗的信心跌入谷底，對疫苗上市后生產工藝變更監(jiān)管的失位也提出了諸多質疑。
 
時間
疫苗變更工藝大事件
事件要點
2008年1月6日
大連金港安迪公司的疫苗造假案
遼寧大連金港安迪生物制品有限公司生產的11批凍干人用狂犬病疫苗被檢查出含有違法添加的核酸物質，屬于未經藥監(jiān)部門批準而變更藥品生產工藝，按照藥品管理法的有關規(guī)定，該行為涉嫌故意造假。
2018年7月15日
長生生物疫苗造假案
長生生物“編造生產記錄和產品檢驗記錄，隨意變更工藝參數和設備”，狂犬疫苗生產過程中的“小罐發(fā)酵”改成了“大罐發(fā)酵”，屬于未經藥監(jiān)部門批準而變更藥品生產工藝，按照藥品管理法的有關規(guī)定，該行為涉嫌故意造假。


疫苗上市后生產工藝變更難點是某些企業(yè)無限制地要降低成本，監(jiān)管部門缺少對以上變更工藝行為進行控制。近年來，疫苗產業(yè)界對疫苗上市后生產工藝變更技術指導原則呼聲漸高。目前我國疫苗的上市后變更按照變更事項進行管理，缺少基于風險的變更分級及管理措施，變更管理缺乏靈活性，同時也缺乏相應的技術指導原則等；同時，持有人普遍存在全生命周期質量管理體系不健全、變更研究水平及風險控制水平參差不齊、對變更控制和管理的重視不夠、開展相關研究不充分等問題?；谏鲜鲈?，藥審中心從全方位完善疫苗技術指南體系為出發(fā)點，舉一反三，堵塞漏洞，優(yōu)化疫苗生產工藝變更程序及配套舉措，本著鼓勵持有人持續(xù)改進工藝，提高和保障疫苗質量的目標，制定了國內首部《疫苗上市后生產工藝變更技術指導原則》。


《疫苗上市后生產工藝變更技術指導原則》亮點


亮點1——適用范圍界定清晰
關鍵點
內容解讀
適用于
本指導原則與藥審中心現實行的疫苗技術審評職責相銜接，僅涉及人體免疫接種的預防性生物制品，如滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、基因工程重組蛋白疫苗以及其他類疫苗（如聯合疫苗）等；
不適用于
不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等極特殊的新型疫苗或佐劑等；


亮點2——高標準定位 全流程創(chuàng)新
關鍵點
內容解讀
一是對標國際標準
起草小組對藥審中心2010-2019年期間曾受理的補充申請事項及研究內容進行了梳理，以國家頒布的相關法規(guī)及技術指導原則為基礎，立足國內疫苗上市后變更發(fā)展現狀，借鑒發(fā)達國家的先進管理理念，結合FDA、WHO、EMA等國際相關變更法規(guī)和技術要求，本著科學性、可操作性、前瞻性和先進性相結合原則起草；
二是監(jiān)管策略先進性
以事前溝通、事中指導、事后監(jiān)管為原則的監(jiān)管策略，通過開展前期溝通交流途徑，消除持有人與審評機構在變更認識上的“剪刀差”，促使雙方達成以有效控制變更風險為核心的分類等級共識；
三是強調持有人對變更風險管控的主體責任
在執(zhí)行變更申報的過程中，強調持有人對變更風險管控的主體責任，明晰變更的可比性研究技術要求、分級管理程序。通過有效的風險分級管控，降低持有人申報負擔，提升疫苗產業(yè)生產工藝升級的靈活性和積極性。將部分變更監(jiān)管職能傳導至適用性更好的省局日常監(jiān)管。


疫苗變更控制監(jiān)管法規(guī)體系分析


法律法規(guī)
內容解讀
新版《藥品管理法》（2019年修訂第31號主席令)
第七十九條　對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。屬于重大變更的，應當經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，其他變更應當按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定備案或者報告。藥品上市許可持有人應當按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。
第一百二十四條　違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，沒收違法生產、進口、銷售的藥品和違法所得以及專門用于違法生產的原料、輔料、包裝材料和生產設備，責令停產停業(yè)整頓，并處違法生產、進口、銷售的藥品貨值金額十五倍以上三十倍以下的罰款；貨值金額不足十萬元的，按十萬元計算；情節(jié)嚴重的，吊銷藥品批準證明文件直至吊銷藥品生產許可證、藥品經營許可證或者醫(yī)療機構制劑許可證，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之三十以上三倍以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產經營活動，并可以由公安機關處五日以上十五日以下的拘留：
（七）未經批準在藥品生產過程中進行重大變更。
第一百二十七條　違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款：
（五）未按照規(guī)定對藥品生產過程中的變更進行備案或者報告；
2010年版藥品GMP
第一百四十二條　當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環(huán)境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監(jiān)督管理部門批準。根據GMP規(guī)定對變更的理解：并不是所有的變更都要經過批準，而是必要時。這個規(guī)定與目前監(jiān)管的形勢和監(jiān)管的方向稍微有點偏離；


目前已出臺落地的新版《藥品管理法》（2019年修訂第31號主席令)和已經執(zhí)行的2010年版藥品GMP及還未落地的《疫苗上市后生產工藝變更技術指導原則》征求意見稿可以明顯的體現出來，國內藥監(jiān)局意識到了疫苗上市后生產工藝變更控制對風險控制的重要性和必要性，正在積極地通過整個法律法規(guī)體系的修正完善以及重構，建立對疫苗上市后生產工藝變更進行控制的完善體系，希望《疫苗上市后生產工藝變更技術指導原則》正式版盡快落地。